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Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12615 (2023) Citar este artículo

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La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) ha adquirido una importancia considerable en el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos, incluida la depresión mayor. Sin embargo, aún no se comprende cómo la rTMS altera la conectividad funcional del cerebro. Aquí informamos cambios en la conectividad funcional capturados por imágenes de resonancia magnética funcional (rsfMRI) en estado de reposo dentro de la primera hora después de rTMS de 10 Hz. Aplicamos esquemas de parcelación específicos por tema para detectar cambios (1) en los nodos de la red, donde se observa la conectividad funcional más fuerte de las regiones, y (2) en los límites de la red, donde ocurren transiciones funcionales entre regiones. Utilizamos la máquina de vectores de soporte (SVM), un algoritmo de aprendizaje automático ampliamente utilizado, robusto y eficaz, para la clasificación y caracterización de intervalos de tiempo de cambios en mapas de nodos y límites. Nuestros resultados revelan que los cambios en la conectividad en los límites son más lentos y complejos que los observados en los nodos, pero de magnitud similar según los intervalos de confianza de precisión. Estos resultados fueron más fuertes en la corteza cingulada posterior y el precúneo. Dado que los límites de la red están subinvestigados en comparación con los nodos en la investigación de conectómica, nuestros resultados resaltan su contribución a los ajustes funcionales de rTMS.

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) se ha convertido en un método popular para la modulación no invasiva de la función cerebral1. Estudios recientes de neuroimagen han demostrado que los cambios funcionales inducidos por rTMS en una región cortical localizada conducen a una modulación selectiva y distinta de la actividad y la conectividad funcional tanto dentro como entre redes cerebrales a gran escala2,3,4,5,6,7. Los mecanismos por los cuales la rTMS induce modulaciones de la red aún no se comprenden bien. Hoy en día, mapear los efectos en todo el cerebro causados ​​por perturbaciones neuronales locales, incluida la rTMS, es un campo de investigación en crecimiento. Los métodos bien establecidos ahora permiten la evaluación de ajustes funcionales a nivel de conectoma en rTMS de alta frecuencia tanto en mapas de nodos como de límites en intervalos de tiempo secuenciales8,9.

Los datos de imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI) obtenidos mientras los participantes no realizan ninguna tarea específica se denominan fMRI en estado de reposo (rsfMRI). La RsfMRI ha sido fundamental para mejorar nuestra comprensión de la arquitectura de la red funcional macroscópica del cerebro10,11,12, así como de qué regiones podrían estar más alteradas funcionalmente en los trastornos psiquiátricos13,14. Sin embargo, los datos de fMRI generalmente consisten en cursos de tiempo funcionales en miles de vóxeles, lo que, por un lado, permite una inferencia precisa de correlaciones o "conectividades funcionales" entre regiones, pero, por otro lado, tiene una alta dimensionalidad. Se han propuesto diferentes enfoques para reducir la dimensionalidad de los datos e identificar los patrones más relevantes de organización espaciotemporal en los datos de resonancia magnética funcional. Este es el caso de las regiones funcionales de todo el cerebro que se representarán en nuestro estudio como nodos15 y límites8,16,17. Los nodos se definen como la mayor fortaleza de la conectividad local o global, también conocidos como conceptos de modularidad e integración respectivamente, lo que permitió muchos conocimientos sobre la organización dimensional del cerebro sano y enfermo18. Los límites son las contrapartes de los nodos, identificados donde la fuerza de la conectividad es más baja o está ausente, generalmente en la transición entre regiones funcionales vecinas16. A diferencia de la investigación de fronteras, la comunidad científica ha prestado una atención desproporcionada a los nodos de las redes funcionales. En los enfoques de agrupamiento de nodos, los elementos espaciotemporales (es decir, vóxeles) pueden agruparse en función de la similitud versus la disimilitud de su conectividad funcional15. Un ejemplo de un enfoque de agrupación de nodos es el análisis de componentes independientes (ICA), que se utiliza como método de mapeo cerebral que segrega eficientemente los componentes funcionales en función de su correspondiente distribución espaciotemporal19. La ICA se ha aplicado ampliamente a la identificación de redes cerebrales a gran escala5,20,21.

Los esquemas de parcelación basados ​​en grupos utilizan datos de resonancia magnética funcional de múltiples individuos para mapear redes cerebrales funcionales a gran escala, es decir, colecciones de regiones extensas que muestran conectividad funcional17,22,23,24. Si bien la parcelación basada en grupos captura las características principales de la organización funcional del cerebro que son evidentes en todos los individuos, tales enfoques pueden oscurecer ciertas características específicas de la organización del cerebro de cada persona. Por el contrario, se ha demostrado que los métodos de parcelación específicos de cada sujeto mapean de manera efectiva aspectos de la organización funcional que difieren para individuos particulares24,25. Varios estudios recientes han demostrado que se pueden utilizar datos extensos de rsfMRI recopilados en múltiples sesiones del mismo individuo para delinear parcelaciones corticales de alta calidad a nivel individual26,27,28. La parcelación por temas específicos puede permitir una planificación y ejecución cada vez más precisa de las intervenciones de rTMS.

El aprendizaje automático incluye el desarrollo de algoritmos que pueden detectar patrones espacialmente complejos y a menudo sutiles en datos altamente dimensionales, y se ha aplicado a la neuroimagen. Por tanto, el aprendizaje automático puede resultar útil para predicciones a nivel individual que, en última instancia, podrían utilizarse en contextos clínicos29,30,31,32. La máquina de vectores de soporte (SVM) es un algoritmo de aprendizaje automático que construye hiperplanos en un espacio multidimensional para separar de manera óptima las clases de datos33. En conjunto, en el estudio actual se utilizó SVM para identificar los cambios más fuertes relacionados con la rTMS en los patrones de conectividad funcional del cerebro tanto en los nodos como en los mapas de límites. SVM es uno de los algoritmos de aprendizaje automático más utilizados debido a su robustez y fácil interpretación. Una ventaja particular de SVM en este estudio es que a menudo produce una mejor clasificación en conjuntos de datos más pequeños, es decir, conjuntos de datos en los que la cantidad de características excede en gran medida la cantidad de muestras de datos de entrenamiento34. Como recurso comúnmente aplicado, la tarea de clasificación se puede simplificar mediante el uso de enfoques de selección de características imparciales. La selección de características implica la identificación de las características de datos más útiles en el conjunto de datos de entrenamiento35, que luego se utilizan únicamente para la clasificación. Se ha demostrado que la selección de características mejora la precisión y al mismo tiempo aumenta la interpretabilidad de los modelos multivariados identificados36,37.

Hallazgos recientes en neuroimagen y modelos predictivos sugieren que una perturbación inducida por estimulación cerebral generada localmente en la actividad neuronal se integra gradualmente mediante alteraciones selectivas de la dinámica dentro y entre redes2,38. Además, los estudios en animales han demostrado que la rTMS de 10 Hz crea un estado funcional cortical transitorio que se caracteriza por una mayor excitabilidad y una mayor variabilidad de la respuesta39,40. La rTMS de 10 Hz aplicada a la corteza visual de los gatos dio como resultado una reducción de la muesca inhibidora que se observa comúnmente en la actividad visual evocada, lo que evidencia una disminución de la inhibición durante el procesamiento visual40. Por otro lado, los hallazgos de39 implican una reducción de la especificidad (descorrelación) cerca de los límites de las regiones funcionalmente distintas, reflejada en la ampliación de los límites entre ellas. Es posible que esto suceda debido a la reducción de la inhibición inducida por la rTMS, predominantemente en los límites pero también en los nodos.

En el proyecto actual, nos esforzamos por comprender la modulación rTMS de los patrones de conectividad de todo el cerebro. Para eso, utilizamos comparaciones a nivel individual para crear mapas con corrección simulada para nodos y límites. Este enfoque mejoró la sensibilidad de detectar variaciones inducidas por rTMS a nivel individual en la conectividad funcional. Nuestro enfoque SVM permitió la identificación basada en datos de los cambios funcionales más sustanciales en su conjunto y por pares en condiciones de tiempo (intervalos de tiempo R). Con base en los estudios previos descritos anteriormente, planteamos la hipótesis de que la rTMS de 10 Hz afectaría la conectividad funcional tanto en los nodos como en los límites de las regiones distantes que interactúan con la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC).

Se reclutó a 23 sujetos sanos de entre 18 y 65 años de un entorno universitario para participar en un estudio de diseño cruzado, doble ciego, controlado de forma simulada que investigó los efectos neuronales de la rTMS de 10 Hz utilizando rsfMRI. Se han informado más detalles sobre el diseño del estudio en otros lugares41. Los participantes fueron evaluados con un cuestionario clínico de autoinforme y la Lista de verificación de síntomas 90 revisada (SCL-90-R) para garantizar que no tuvieran antecedentes actuales o previos de trastornos neurológicos o psiquiátricos. Los criterios de exclusión adicionales incluyeron el uso de drogas recreativas en el último mes, abuso o adicción a sustancias actual o anterior, cualquier contraindicación para MRI o TMS (p. ej., embarazo, epilepsia), antecedentes de lesión cerebral traumática, participación en cualquier estudio de TMS o ECT en el últimas 8 semanas y falta de voluntad para dar consentimiento o ser informado sobre hallazgos incidentales. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos antes de su inclusión en el estudio. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Centro Médico Universitario de Göttingen (UMG). Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

Para cada participante, se realizaron experimentos en el transcurso de 3 visitas con aproximadamente una semana entre cada visita. En la visita 1, se adquirieron un volumen estructural ponderado en T1 y una rsfMRI para la identificación de un sitio DLPFC específico del sujeto para la estimulación con rTMS. Realizamos un análisis de ICA de la rsfMRI de la visita 1 utilizando FSL 5.0.7, restringiendo el número de CI a 17 y seleccionamos los mejores CI para el DLPFC izquierdo y el sgACC utilizando resultados MELODIC. Luego superpusimos los CI DLPFC y sgACC izquierdos correspondientes y encontramos un punto dentro de la superposición del mapa, y allí identificamos el nodo máximo local más cercano como objetivo de estimulación. Luego, este objetivo se utilizó para protocolos de estimulación real y simulada en las visitas 2 y 3. Al comienzo de las visitas 2 y 3, se obtuvo una exploración rsfMRI (R0) antes de la rTMS. A continuación, se determinó el umbral motor en reposo (RMT) para cada sujeto y sesión, que luego se utilizó para establecer la intensidad de estimulación (es decir, 110% del RMT). Posteriormente, se administró un protocolo clínico de rTMS de 10 Hz de 3000 pulsos durante 37,5 minutos. Este procedimiento se controló adicionalmente mediante rTMS simulada en un diseño cruzado contrapesado doble ciego. RTMS se entregó con precisión a cada sujeto en el objetivo DLFPC preseleccionado, guiado por neuronavegación en línea. Se obtuvieron tres exploraciones rsfMRI adicionales después de la rTMS a los 10 a 15 min (R1), 27 a 32 min (R2) y 45 a 50 min (R3) después del final de la estimulación (intervalos de tiempo no continuos de aproximadamente 5 min cada uno). ). Estas adquisiciones permitieron la evaluación de los cambios de conectividad funcional inducidos por rTMS. Una descripción más detallada del protocolo experimental se puede encontrar en 41.

Se obtuvieron exploraciones estructurales ponderadas en T1 con resolución isotrópica de 1 mm y datos funcionales utilizando una bobina de cabeza de 32 canales y un escáner de resonancia magnética de 3 T (Magnetom TRIO, Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania). Para rsfMRI, se adquirieron 125 volúmenes en aproximadamente 5,5 min usando una secuencia EPI en gradiente con los siguientes parámetros: TR de 2,5 s, TE de 33 ms, 60 cortes con un factor multibanda de 3, FOV de 210 mm × 210 mm, 2 × 2 × 2 mm, con un espacio del 10% entre cortes y codificación de fase anterior a posterior.

El preprocesamiento de RsfMRI se realizó en el asistente de procesamiento de datos para el software fMRI en estado de reposo (DPARSF V4.4,42). Los pasos iniciales del preprocesamiento incluyeron la sincronización del corte y la corrección del movimiento de la cabeza43,44. Posteriormente, las imágenes corregidas se analizaron utilizando la herramienta de deformación del mapa de campo de eco de gradiente SPM1245. Luego se realizó una regresión de la materia blanca, el LCR y la señal global para reducir aún más los efectos molestos46. Las imágenes ponderadas en T1 correspondientes se ajustaron a la plantilla estándar del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) y luego se usaron para la normalización espacial de rsfMRI con un tamaño de vóxel remuestreado de 3 × 3 × 3 mm. Luego, las imágenes preprocesadas se suavizaron espacialmente con un núcleo gaussiano de 4 × 4 × 4 mm de ancho total a la mitad del máximo (FWHM). Luego se eliminó la tendencia de los datos y se filtró el paso de banda (0,01–0,1 Hz) para eliminar el sesgo de la deriva de baja frecuencia y el ruido de alta frecuencia.

Las parcelaciones relacionadas con el tema se obtuvieron utilizando dos métodos: (1) el algoritmo Snowballing proporcionó un mapa de densidad de nodos de conectividad9 y (2) el Boundary Mapping generó un mapa de límites espaciales promedio8,9. Ambos métodos utilizan la conectividad funcional en estado de reposo (RSFC) de todo el cerebro para crear mapas de límites y nodos tridimensionales individualizados. Brevemente, el algoritmo Snowballing utiliza RSFC basado en semillas para identificar ubicaciones que están correlacionadas (los "vecinos") con una ubicación inicial de región de interés (ROI) de semillas. Luego, estos vecinos se utilizan como nuevas regiones semilla y el procedimiento se repite de forma iterativa. Cada iteración de vecinos identificados en este procedimiento se denomina "zona". Los vecinos correlacionados con una región semilla determinada están agrupados espacialmente con sus máximos locales distintos. Las ubicaciones promedio de los vóxeles máximos en múltiples zonas dan como resultado un mapa de densidad de nodos que representa la cantidad de veces que un vóxel se identificó como un nodo en todas las zonas de correlación de ROI desde las ubicaciones iniciales de las semillas. Como en 9, los nodos se identificaron como la distribución máxima de tres zonas de Snowballing. En el estudio original, la parcelación en bola de nieve se realizó en una superficie cortical. Aquí, lo ampliamos al espacio de volumen de todo el cerebro para incluir regiones subcorticales y para que coincida con la dimensionalidad de nuestros métodos de selección de características. Como esto no se ha demostrado antes, hemos validado mapas de densidad de nodos 3D al mostrar que la variabilidad interindividual excede la variabilidad intraindividual tanto en el conjunto de datos actual como en un conjunto de datos independiente (Figura complementaria 2, panel izquierdo). Lo más importante es que se ha demostrado que estos mapas de distribución de nodos son invariantes con respecto a las ubicaciones de las semillas iniciales, así como a los tamaños de las semillas9. Mientras que en el estudio original se utilizaron 264 semillas, nuestros 278 puntos de iniciación correspondieron a 278 ROI de 5 mm de radio, que contenían semillas subcorticales y subcallosas adicionales10. Los mapas de correlación se establecieron como umbral en r > 0,3.

En contraste con la definición de nodos, RSFC-Boundary Mapping identifica ubicaciones donde los patrones de correlaciones RSFC exhiben transiciones abruptas y, por lo tanto, proporciona estimaciones de límites putativos entre regiones funcionales8. En contraste con la técnica propuesta inicialmente que aplana la corteza de un sujeto determinado en una superficie 2D9, realizamos todos los cálculos directamente en la cuadrícula cartesiana 3D de volumen completo del sujeto. Esto nos permitió superponer simultáneamente, para cada sujeto, las imágenes de densidad de nodos de bola de nieve 3D con la salida de RSFC-Boundary Mapping (Fig. 1). De manera similar a los nodos de volumen completo, los límites de volumen completo se validaron mostrando que la variabilidad interindividual superó la variabilidad intraindividual (Figura complementaria 2, panel derecho). De acuerdo con el informe original, también encontramos que los límites resultantes del mapeo de límites de RSFC (Fig. 1, regiones en verde) generalmente rodeaban los nodos de alto recuento de picos identificados por el algoritmo Snowballing (Fig. 1, regiones en rojo). Aparte de esta diferencia, seguimos el método RSFC-Boundary Mapping como se describió anteriormente9. Para acelerar el tiempo de cálculo, los datos de resonancia magnética funcional preprocesados ​​de resolución completa primero se volvieron a muestrear en una cuadrícula más gruesa, lo que resultó en 19.973 vóxeles (4,5 × 4,5 × 4,5 mm de tamaño). Luego se calculó el mapa RSFC de todo el cerebro para cada vóxel correlacionando la serie temporal del vóxel dado con todos los demás vóxeles. Luego, la similitud entre el mapa de correlación temporal de cada vóxel y el mapa de correlación temporal de todos los demás vóxeles se calculó como la correlación espacial entre ellos. Esto resultó en 19.973 × 19.973 matrices de correlación espacial simétricas. Cada fila de esta matriz corresponde a un vóxel de referencia y se puede mostrar en el volumen del cerebro donde el valor en cada vóxel es la similitud entre el mapa de correlación temporal en esa posición y el vóxel de referencia. Luego, cada fila se asignó a la parte posterior de la máscara cerebral, lo que representa el mapa de similitud del vóxel. A continuación, se calculó el gradiente espacial y luego se promedió en todos los mapas de similitud. El promedio de esos mapas de gradiente espacial representa la probabilidad con la que cada ubicación se identifica como un punto de cambio rápido en los mapas RSFC entre dos áreas vecinas.

Un ejemplo de mapas de límites y nodos a nivel individual. Es digno de mención que los nodos de bola de nieve RSFC calculados (áreas rojas, umbral r = 0,3) a menudo están rodeados por áreas de transición representadas por límites de mapeo de límites RSFC (áreas verdes, umbral r = 0,08), lo que revela la naturaleza complementaria de ambos métodos de parcelación.

Los modelos de aprendizaje automático se pueden aplicar directamente a mapas de nodos y límites. Sin embargo, debido a la gran cantidad de características (104–105 vóxeles) en comparación con la cantidad de sujetos en este estudio (n = 23), eso conduciría a un sobreajuste sustancial. Posteriormente, los modelos de clasificación sobreajustados adolecen de una interpretabilidad y precisión insatisfactorias47,48. Para seleccionar un número menor de vóxeles fisiológicamente plausibles ubicados en mapas de nodos y límites, empleamos un novedoso enfoque de selección de características basado en datos basado en las redes de estado de reposo (RSN). Se accedió a los RSN en el mismo grupo de sujetos pero desde un conjunto de datos independiente (Visita 1). Los RSN fueron identificados por el grupo ICA (GICA)11,47 utilizando la herramienta MELODIC de FSL 5.0.7. Basándonos en la inspección visual y el espectro de potencia de la salida MELODIC, seleccionamos los nueve componentes independientes espaciotemporales (IC) que mejor se ajustan. Si bien se supuso que las regiones de los nodos se encontraban cerca de los máximos de los CI seleccionados, las áreas límite se identificaron más bien en las intersecciones de los CI.

Como los diferentes CI mostraron diferentes fortalezas (distribuciones de valores en el cerebro) y nuestra intención era tener múltiples redes representadas en lugar de un solo "ganador", las áreas de los nodos se definieron superponiendo todos los CI. El porcentaje de vóxeles pertenecientes a cada IC fue controlado por el umbral; Los vóxeles con menor fuerza fueron descartados. A continuación, los componentes se fusionaron dando como resultado una serie de vóxeles nodales. Luego se extrajo el valor del mapa de densidad de nodos (bola de nieve) de cada sujeto/intervalo de tiempo para cada uno de esos vóxeles. Este proceso fue diseñado para seleccionar las características más importantes que luego se modelarían utilizando el algoritmo de clasificación. En la Fig. 2, panel izquierdo, se presenta un conjunto de ejemplo de máscaras de nodos basado en todos los sujetos, pero independiente del conjunto de datos utilizado para la clasificación (con un umbral de 97,5% y 99% de los vóxeles descartados).

Máscaras binarias basadas en ICA de máscaras de nodo (izquierda) y límites (derecha) de un conjunto de datos que no se utiliza en la clasificación del aprendizaje automático. Las regiones de nodos de circuitos integrados aumentan de tamaño cuando se aumenta el valor umbral. En el momento en que dos o más circuitos integrados se encuentran en un vóxel particular, ese vóxel se identifica como el límite. Cambiar el valor del umbral permite optimizar el número de vóxeles correspondientes a ambas máscaras.

En el caso de la máscara de límite, hemos desarrollado un algoritmo estrechamente relacionado con la transformación de cuenca49. La idea subyacente de la transformación de cuencas, utilizada en este contexto, es encontrar posiciones óptimas para la construcción de represas, donde se uniría el agua proveniente de diferentes cuencas, según la forma de la superficie. En nuestro caso, la superficie está representada por todos los IC y las cuencas son los vóxeles más fuertes según los IC. A partir del máximo de cada componente (umbral del 100%) y luego reduciendo el umbral en pasos del 1%, los circuitos integrados aumentan de tamaño. Un vóxel se identifica como un límite cuando dos o más CI se cruzan entre sí (es decir, el mismo vóxel se incluye en varios CI). Los vóxeles individuales, es decir, no rodeados por más vóxeles del mismo CI, no se trataron como límites para evitar hallazgos espurios. El número de vóxeles incluidos dependía del paso de nivel porcentual que se utilizó para descender desde el máximo. En la Fig. 2, panel derecho, se presenta un conjunto de ejemplo de máscaras de límites basadas en todos los sujetos, pero independiente del conjunto de datos utilizado para la clasificación (valores de umbral de 75% y 85%).

La capacidad de SVM para predecir los resultados de la intervención rTMS se evaluó primero mediante validación cruzada estratificada (CV) de dejar un grupo fuera, donde el grupo se definió como todas las condiciones de estimulación (intervalos de tiempo R concatenados) del mismo sujeto. . Nuestro análisis principal empleó SVM para la clasificación multiclase con un enfoque "uno contra uno" de todas las condiciones restadas simuladas (real menos simuladas), es decir, R0 vs R1 vs R2 vs R3. La clasificación SVM se realizó utilizando un núcleo lineal y el factor de escala predeterminado de 1. El sexo y la edad no se eliminaron porque en cada comparación ambos grupos estaban representados por los mismos sujetos y, por lo tanto, se equilibraban automáticamente.

La cantidad de características (vóxeles) utilizadas como entrada para SVM varió al cambiar el valor umbral de las máscaras de gradiente y nodo basadas en ICA extraídas (Fig. 2). SVM asigna peso a cada vóxel, lo que puede interpretarse como una importancia del vóxel para separar condiciones. El SVM fue entrenado para cada par de condiciones comenzando con un umbral de máscara correspondiente a 10.000 vóxeles. Al cambiar el umbral tanto para las máscaras de gradiente como de nodo basadas en ICA, eliminamos los vóxeles "más débiles" y entrenamos el SVM nuevamente desde cero. Este procedimiento se repitió hasta que el número total de vóxeles que sobrevivieron al umbral llegó a cero. Este proceso recursivo permitió la evaluación de una curva de precisión del modelo que se definió por el porcentaje de vóxeles incluidos. Para acceder al intervalo de confianza de la curva de precisión, ejecutamos SVM en 1000 muestras de arranque. El máximo global de la media de este modelo en la curva de precisión de bootstrap representa el conjunto de vóxeles más informativo para clasificar todas las condiciones. En caso de que la curva de precisión (o una determinada parte de ella) sea consistentemente mayor que el nivel de probabilidad (> 25%), realizamos una clasificación por pares, es decir, R0 vs R1, R0 vs R2, R0 vs R3, R1 vs R2, R1 vs R3. y R2 ​​vs R3, para identificar el tiempo y la dirección de los cambios más significativos que ocurren después de 10 Hz rTMS. Se aplicó el mismo algoritmo tanto a la densidad de nodos como a los mapas de gradiente a través de los umbrales de vóxel. Este procedimiento se esquematiza en la Fig. 3.

Diagrama esquemático del proceso de análisis. Datos de RsfMRI de 4 sesiones (R0, R1, R2, R3). Tanto la rsfMRI de la Visita 2 (rTMS real) como la Visita 3 (rTMS simulada) se utilizaron para calcular los nodos de densidad de RSFC-Snowballing y los gradientes de RSFC-Boundary Mapping. A continuación, se restaron los mapas de estimulación simulados de los mapas de estimulación reales correspondientes. Las máscaras basadas en ICA extraídas de las mediciones de la Visita 1 se aplicaron luego a los mapas de gradiente y nodo correspondientes para la selección de características. Finalmente, los vóxeles restantes se utilizaron para la clasificación del aprendizaje automático.

CV es bien conocido como un método eficaz en el aprendizaje automático para probar la generalización de un modelo entrenado. El rendimiento del modelo se probó adicionalmente utilizando CV estratificado de dejar dos y dejar tres fuera (CV de siete y 11 veces) en el que 2 o 3 sujetos fueron excluidos del entrenamiento y asignados a la muestra de prueba. Nuestro objetivo con este enfoque era investigar el efecto de la cantidad de datos proporcionados a un clasificador y así evaluar el impacto de la estrategia CV. Al proporcionar más datos de entrenamiento, como en el CV de dejar uno fuera, el modelo tiene un rendimiento más generalizable en comparación con el CV50 de dejar dos fuera y dejar tres fuera. Los cálculos se completaron en Python utilizando scripts escritos a medida que utilizaban funciones de Nilearn v0.7.0 (https://nilearn.github.io/) y Sklearn v0.23.2 (https://scikit-learn.org/stable/ ) bibliotecas.

Para excluir la posibilidad de que las diferencias relacionadas con la condición sean causadas por el movimiento de la cabeza51, realizamos una clasificación por pares del desplazamiento medio de la cabeza entre cuadros en condiciones reales, simuladas y reales (R0, R1, R2, R3). Las precisiones de rendimiento de SVM resultantes se presentan en la Tabla complementaria 2. Como el rendimiento de los algoritmos basados ​​en el movimiento de la cabeza es casi aleatorio, este análisis confirmó influencias irrelevantes del movimiento de la cabeza en los resultados de la clasificación basada en nodos RSFC y mapas de límites. Además, se estableció un límite para eliminar a los sujetos con fotogramas de alto movimiento según el umbral (FD medio = 0,5), pero ninguna sesión superó este valor.

Realizamos una clasificación SVM en mapas de densidad de nodos RSFC en todas las condiciones y aplicamos un paso iterativo de selección de características basado en ICA para identificar espacialmente nodos que estaban fuertemente modulados por rTMS de 10 Hz. El umbral para la máscara de nodo basada en ICA, correspondiente al porcentaje de vóxeles eliminados, varió entre 99,9% (154 vóxeles) y 94,5% (10.799 vóxeles) en incrementos de 0,1%. La precisión más alta de 33,2 ± 0,8% se logró para un umbral del 99,1%, lo que produjo 1690 vóxeles alimentados al SVM (Fig. 4a). Los resultados indicaron que al aumentar el umbral, se descartaron muchos vóxeles informativos para la clasificación, lo que produjo una caída masiva de la precisión entre el 99,9% y el 99,7%. Los umbrales más bajos llevaron a una disminución en la precisión, lo que puede deberse a un sobreajuste del modelo (es decir, inclusión de vóxeles no informativos). Además, comparamos el rendimiento del modelo SVM con un número diferente de pliegues de CV. Los tres esquemas de CV mostraron precisiones similares en umbrales que oscilaban entre el 99,9% y el 98,7%. Los umbrales más bajos para el CV con dejar tres fuera dieron como resultado precisiones ligeramente mayores en comparación con el CV con dejar uno y dos fuera. Los vóxeles más informativos se ubicaron en la corteza cingulada posterior, la circunvolución angular, la ínsula anterior y la corteza visual (Fig. 5, panel superior, Tabla complementaria 3).

Precisión de clasificación multiclase de SVM utilizando mapas de densidad de nodos (a) y límites (b) en todos los niveles de umbral. La barra de error indica intervalos de confianza del 95 % en 1000 bootstraps. Para probar la estabilidad de los resultados de la clasificación, se realizó la clasificación para rutinas de validación cruzada (CV) de dejar uno, dos y tres fuera. El rendimiento más alto para los picos (Acc = 33,2%) se logró para el valor umbral del 99,1% correspondiente a 1690 vóxeles informativos. Para los límites, el umbral del 59 % produjo el rendimiento más alto (Acc = 32,4 %), lo que dio como resultado 113 vóxeles que se modularon fuertemente a través de rTMS de 10 Hz. La línea discontinua representa la precisión de la elección aleatoria, una de las cuatro categorías R.

Los vóxeles más fuertemente modulados corresponden a la mayor precisión de clasificación multiclase de SVM tanto para nodos como para límites. La intensidad de la modulación está codificada por colores mediante un mapa de colores cálidos sobre la plantilla individual. Los números superiores se refieren a las coordenadas z del plano axial en el espacio MNI.

Dado que la precisión fue consistentemente mayor que por casualidad, nuestro objetivo fue discriminar las sesiones en las que la conectividad fue modulada más fuertemente por 10 Hz rTMS realizando una clasificación de condiciones por pares. La precisión más alta de 74,2 ± 1,1% se logró para la comparación entre R1 y R2 con un valor umbral del 99,7%, lo que produjo 764 vóxeles utilizados en la clasificación basada en SVM (Fig. 6a). Los tres esquemas CV produjeron precisiones similares para la clasificación R1 frente a R2 en umbrales que van del 99,9% al 98,7% (Figura complementaria 3). Principalmente, se encontró modulado el mismo conjunto de vóxeles con pesos positivos y negativos en la clasificación R1 frente a R2 (Fig. 7, panel superior) que en la clasificación multiclase. Las medidas de AUC correspondientes se pueden encontrar en la Fig. 5 complementaria y en la Tabla 1 complementaria.

Precisión de clasificación por pares de SVM utilizando nodos (a) y límites (b) en todos los niveles de umbral. La mayor precisión para los nodos se logró mediante la comparación de R1 versus R2 para el valor umbral del 99,7%, correspondiente a 764 vóxeles. En el caso de los límites, R1 frente a R3 produjo la mayor precisión para el valor umbral del 63% (174 vóxeles). La segunda precisión más alta se obtuvo mediante la comparación de R1 versus R2 para el valor umbral del 67%, lo que resultó en 346 vóxeles altamente modulados por rTMS de 10 Hz. La línea discontinua representa la precisión de la elección aleatoria, una de las dos categorías R.

Vóxeles correspondientes al rendimiento más alto de SVM utilizando los nodos Snowballing para la comparación de R1 versus R2 (arriba) y el Mapeo de límites para la comparación de R1 versus R3 (abajo). El signo y la intensidad de la modulación están codificados por colores mediante un mapa de colores cálidos (aumento de la conectividad) y un mapa de colores fríos (disminución de la conectividad). Los números superiores se refieren a las coordenadas z del plano axial en el espacio MNI.

Para los límites extraídos de RSFC-Boundary Mapping, el umbral para las máscaras de límites basadas en ICA varió del 50% (23 vóxeles) al 94% (10,861 vóxeles) en incrementos del 1%. La precisión más alta de 32,4 ± 0,9% se logró con el umbral del 59% correspondiente a 113 vóxeles que se introducen en el SVM (Fig. 4b). Estos vóxeles estaban ubicados predominantemente en la corteza cingulada posterior ventral, el precúneo, la circunvolución angular y la circunvolución fusiforme (Fig. 5, panel inferior, Tabla complementaria 3). De acuerdo con el análisis de los nodos de bola de nieve descrito anteriormente, el aumento del número de vóxeles extraídos de la máscara de límites basada en ICA provocó una caída en la precisión general de la SVM. Las tres rutinas CV mostraron un patrón similar en precisión en el rango de umbral del 50% al 67%.

De manera similar al análisis basado en los mapas de densidad de los nodos RSFC, realizamos una clasificación de condiciones por pares para detectar el momento de los cambios más fuertes en los límites. La precisión de SVM más alta de 74,5 ± 1,1% se logró para R1 frente a R3 (Fig. 6b) para el valor umbral del 63% (174 vóxeles, Fig. 7). El uso de CV de dejar uno afuera resultó en una mejora del rendimiento de 72,3 % a 74,5 % en comparación con el CV de dejar dos fuera para el umbral de máscara de límite basado en ICA del 63 % (Figura complementaria 4). La curva de aprendizaje de R1 frente a R3 en todos los enfoques de CV (Figura 4 complementaria) indica el umbral de enmascaramiento más alto en el que la estrategia de CV de dejar uno fuera produce la mayor precisión (o al menos igual en comparación con dejar dos y dejar tres fuera). CV) fue del 76%. Este umbral de enmascaramiento correspondió a 1194 vóxeles. Para valores de umbral más altos, el CV con exclusión de dos exhibió una precisión ligeramente mayor que los otros enfoques.

La segunda precisión más alta de 68,5 ± 1,3% se logró mediante la clasificación R1 frente a R2 (Fig. 6b) utilizando un valor umbral del 67% que corresponde a 346 vóxeles incluidos. Para valores de umbral del 60 al 86%, tanto las estrategias de CV de dejar uno fuera como de dejar dos fuera se asociaron con una mayor precisión en comparación con el CV de dejar tres fuera (Figura complementaria 4). El signo de los pesos de las características en la mayoría de los vóxeles identificados estaba en la dirección opuesta a la comparación de R1 frente a R2 y R1 frente a R3 (Fig. 8a, b). La precisión de clasificación y el AUC más altos se presentan en la Tabla complementaria 1. Las diferencias en las áreas moduladas para las comparaciones de R1 frente a R2 y R1 frente a R3 se pueden encontrar en la Tabla complementaria 3.

Se lograron dos precisiones de clasificación más altas basadas en el mapeo de límites para las comparaciones R1 versus R2 (arriba) y R1 versus R3 (abajo) con 329 y 174 vóxeles estables respectivamente. El signo y la intensidad de la modulación están codificados por colores mediante un mapa de colores cálidos (aumento de conectividad) y un mapa de colores fríos (disminución de conectividad). La imagen ampliada muestra que la mayoría de los vóxeles discriminativos en ambas comparaciones estaban ubicados en la corteza cingulada posterior (PCC) y el precuneus. Los números superiores se refieren a las coordenadas z del plano axial en el espacio MNI.

Existe un interés considerable en comprender los cambios en la conectividad funcional impulsados ​​por la rTMS de 10 Hz, tanto en el campo de la neurociencia como en la práctica clínica aplicada. Aquí hemos utilizado un enfoque de modelo SVM predictivo para identificar las ubicaciones y los intervalos de tiempo después de la estimulación que exhiben los cambios funcionales más sustanciales de todo el cerebro en los límites y nodos de la red a gran escala. Para superar el problema de los datos de alta dimensión, es decir, el número de vóxeles en los mapas de nodos y límites es mucho mayor que el número de sujetos en el estudio, hemos aplicado la selección de características utilizando máscaras basadas en ICA de umbral múltiple creadas a partir de fMRI separadas. datos. Confirmando nuestra hipótesis, hemos identificado cambios de conectividad relacionados con rTMS de 10 Hz tanto en los mapas de límites como de nodos de la red. Es de destacar que, como lo indica la SVM con validación cruzada, los cambios comprenden principalmente el PCC, la circunvolución angular, la ínsula y la circunvolución fusiforme. Los intervalos de confianza de precisión en la clasificación de límites son igualmente tan sustanciales como los que ocurren en los nodos. Se observó un patrón complejo de cambios en los límites que alternaban entre disminuciones y aumentos en la conectividad funcional, que fue particularmente evidente, pero no limitado, al PCC y al precuneus.

Este trabajo se extiende al concepto de modularidad e integración frecuentemente abordado en el campo de la conectómica18, los cuales se centran en la perspectiva de los nodos en la formación y reorganización de redes en funciones cognitivas y en trastornos clínicos52,53. La mayoría de los estudios de conectómica hasta la fecha se han centrado en los puntos más fuertes de conectividad funcional, los “centros”, y la forma en que dichos centros se organizan para propagar información de manera eficiente entre regiones52,53. Recientemente, los gradientes de transición han recibido más atención en la literatura54,55,56. Hasta donde sabemos, el estudio actual es el primero en mostrar qué cambios ocurren tanto en los nodos como en los límites de conectividad funcional después de 10 Hz rTMS. De hecho, según su precisión y sus intervalos de confianza, vemos que los efectos de rTMS relacionados con los límites son igualmente sustanciales como los observados en los nodos. Se ha demostrado previamente que las divisiones citoarquitectónicas del PCC en partes dorsal y ventral exhiben distintos patrones de conectividad funcional57. Según los hallazgos de un estudio reciente58, tanto el PCC como el precuneus contienen predominantemente nodos transitorios, una clase de entropía que los autores utilizaron para clasificar los cambios en las asignaciones de redes entre sujetos y estados cerebrales. Nuestros hallazgos son consistentes con esta noción, destacando que se genera en gran medida una mayor heterogeneidad funcional en estas regiones, particularmente en los límites, después de 10 Hz rTMS.

La función exacta de los límites aún no se comprende bien, lo que podría haber desalentado su evaluación sistemática. Se puede especular que los límites pueden actuar para segregar información dentro de regiones funcionales, o que pueden respaldar la estabilidad de la red59. Otro posible papel de los límites puede ser el apoyo a la adaptación funcional de una región determinada durante los cambios plásticos en el cerebro de los primates maduros. Se han demostrado pruebas de esto en las regiones sensoriales y motoras primarias60. En apoyo de esta teoría hay varios estudios que han demostrado que los cambios inducidos por la rTMS en la inhibición neuronal pueden preparar las redes corticales para la expresión de la plasticidad posterior dependiente de la experiencia39,61,62. La rTMS de alta frecuencia crea potencialmente un estado cortical con plasticidad mejorada, abriendo una ventana de tiempo para el reaprendizaje dirigido de patrones de conectividad39. Un patrón complejo de cambios en la conectividad funcional de los límites, que fue particularmente evidente pero no limitado al PCC y al precuneus, recuerda la dinámica de la población neuronal en la corteza visual del gato después de perturbaciones de rTMS de 10 Hz40. En los experimentos con animales, la estimulación indujo la supresión inicial de la actividad cortical en curso, seguida de un aumento en la excitabilidad cortical que duró aproximadamente 2 a 3 h, pero fue propenso a fluctuaciones lentas de la actividad. Vale la pena mencionar que este estudio en animales, así como los hallazgos clínicos de EMT/EEG informados por63, sugieren un mecanismo diferente al de la LTP excitatoria. De hecho, la rTMS puede reducir la inhibición intracortical local, lo que conduce a efectos neuromoduladores duraderos tanto en los límites como en los ganglios.

Recientemente se han explorado los efectos causales de la rTMS de 1 y 5 Hz sobre la conectividad funcional global mediante fMRI64,65. Estos estudios han encontrado que los efectos distantes, es decir, efectos relativamente alejados de DLPFC, están determinados por los perfiles de conectividad del objetivo de estimulación con redes macroscópicas. La rTMS excitatoria de 10 Hz en la DLPFC izquierda, como utilizamos en el estudio actual, dio como resultado patrones multivariados de aumentos y disminuciones en la conectividad funcional. Estas fluctuaciones ocurrieron principalmente en las regiones PCC, circunvolución angular, circunvolución fusiforme y ínsula. Se ha demostrado previamente que cada una de estas regiones está funcionalmente relacionada con la DLPFC66,67,68,69, lo que refuerza la noción de efectos distantes de este protocolo de estimulación. En el estudio actual, la SVM identificó de manera más sustancial cambios de conectividad funcional en los nodos que ocurren aproximadamente 30 minutos después de la estimulación, en línea con un estudio previo realizado con el mismo conjunto de datos, pero utilizando el diseño factorial ANOVA para encontrar diferencias grupales41. Por el contrario, los efectos relacionados con los límites se extendieron temporalmente hasta 45 minutos después de la estimulación. Estudios anteriores que investigaron los efectos de la rTMS de 10 Hz con rsfMRI limitaron sus análisis a semillas o redes de interés particulares. Otro avance importante proporcionado por el estudio actual es una evaluación que comenzó a partir de una evaluación global de los efectos de rTMS de 10 Hz, considerando mapas de nodos y límites a nivel de sujeto en diferentes intervalos. La importancia de la caracterización individualizada de las redes cerebrales funcionales ha sido destacada en la literatura26,27,28. Estos desarrollos pueden informar futuras aplicaciones clínicas basadas en la Medicina de “Precisión” o “Sistemas”. Con este objetivo, los métodos aplicados en el presente estudio podrían haber sido ventajosos, considerando que el análisis individual de los mapas de nodos y límites corresponde estrechamente al estudio original9. Para igualar la resolución y dimensionalidad de los mapas de nodos, calculamos los límites funcionales en todo el cerebro. Además, nuestro estudio es único porque utilizamos comparaciones por pares de cada tipo de mapa individualizado, es decir, nodos y límites, en el contexto de un diseño doble ciego que controla los efectos placebo. Esto puede habernos permitido identificar la contribución de los límites a los cambios funcionales causados ​​por la rTMS de 10 Hz. Este enfoque individualizado fue seguido por SVM, que podría haber contribuido a la identificación de los efectos más importantes relacionados con los intervalos de tiempo y las áreas del cerebro.

SVM es un enfoque de aprendizaje automático con claras ventajas sobre los modelos univariados. Dicho esto, debían cumplirse importantes condiciones previas para evitar posibles sesgos. Una de las principales preocupaciones cuando aplicamos SVM fue evitar el sobreajuste. La rsfMRI de resolución completa se volvió a muestrear primero a 19.973 vóxeles para reducir el tiempo de cálculo de la matriz de correlación espacial, el paso más exigente desde el punto de vista computacional del algoritmo. Dividir la señal rsfMRI en dos mapas complementarios también tuvo el beneficio práctico de permitir una evaluación independiente mediante SVM. Esto también redujo la cantidad de variables de entrada al modelo y, por lo tanto, evitó aún más el sobreajuste. En segundo lugar, la gran cantidad de vóxeles en los mapas de límites y de nodos individualizados requirió una selección de características adicionales. Si bien existen varios algoritmos de enmascaramiento que pueden localizar nodos funcionales del cerebro, hasta donde sabemos, no existe ningún método de parcelación de límites complementario asociado con ninguno de ellos. Por esta razón, hemos utilizado circuitos integrados de grupo para crear máscaras nodales y de límites.

Los vóxeles incluidos en las máscaras están controlados por el umbral establecido. Si bien estas máscaras se construyeron de manera complementaria, incluían vóxeles comunes en varias regiones, incluido el PCC ventral, el área límite entre la circunvolución angular y la circunvolución fusiforme, y el área límite entre la circunvolución fusiforme y la corteza visual asociativa. Estas regiones son consistentes con los hallazgos de un estudio que informó sobre la baja estabilidad de las regiones de conectividad58. Algunas de estas regiones se han asociado con el contenido de mielina, particularmente las que mielinizan más tarde durante el desarrollo70,71. Como algunas de las regiones implicadas se superponen con aquellas con mielinización tardía, esto sugiere un papel de la conectividad flexible en el aprendizaje65.

Nuestro enfoque está estrechamente relacionado con la técnica de eliminación recursiva de características que se ha aplicado previamente en neuroimagen50,72. En nuestro método, los vóxeles/características no se eliminan en función de su clasificación según SVM, sino en función de la información obtenida del conjunto de datos independiente (no incluido en el modelado SVM). Por lo tanto, nuestro enfoque es menos propenso a sobreajustar e inflar la precisión del rendimiento. Por otro lado, un inconveniente de nuestro enfoque es que alguna fracción de los vóxeles no incluidos podría ser potencialmente informativo para la clasificación.

Teniendo en cuenta el pequeño tamaño de nuestra muestra, el rendimiento del clasificador fue bajo (cerca del azar) cuando se utilizaron todas las funciones. Dado que en la clasificación multiclase SVM ha demostrado una precisión consistentemente mayor que por casualidad, realizamos una clasificación de condiciones post-hoc por pares para identificar el momento de los cambios más significativos. Para la mayoría de las comparaciones por pares, hubo una caída sustancial en la precisión cuando se utilizaron más de 1000 vóxeles en el modelo. Esta observación puede explicarse por la presencia de demasiados vóxeles insignificantes y un tamaño de muestra pequeño. Una vez que se alcanzó el número óptimo de vóxeles a partir de la selección de características imparcial, una mayor eliminación de vóxeles resultó en una caída de la precisión. Esto es consistente con estudios previos que han utilizado enfoques similares de aprendizaje automático50,73. Además, investigamos las curvas de precisión estimadas para diferentes métodos de CV, ya que el número de pliegues de CV puede influir en la precisión del aprendizaje automático. Es decir, los valores de umbral que produjeron una mayor precisión para dejar tres fuera, en contraste con dejar uno fuera CV, tienen más probabilidades de tener una precisión inflada a medida que el conjunto de entrenamiento es más pequeño. En general, el modelo entrenado debería tener un rendimiento inferior o al menos producir una precisión similar cuando se entrena con menos datos; de lo contrario, el rendimiento del modelo es ambiguo.

Nuestro trabajo tiene limitaciones importantes que deben ser consideradas. Como se mencionó anteriormente, con la selección de características no se consideró para la clasificación toda la información derivada de los mapas de nodos y límites. Por lo tanto, no podemos excluir que áreas adicionales puedan haber sido moduladas por rTMS de 10 Hz y, debido al procedimiento de selección de características, no se identifiquen en nuestros resultados. Si bien la evaluación sistemática de umbrales es un enfoque común en el aprendizaje automático, reconocemos que los nodos y las máscaras de límites se comportan de manera diferente cuando cambian los valores de umbral. Esto puede haber contribuido a la exclusión de regiones como parte de fronteras a un ritmo más rápido que los nodos. Una posible explicación para esto es la distancia no uniforme entre redes, lo que puede causar que las áreas próximas en los límites interactúen o se superpongan en umbrales más bajos, en comparación con regiones más distantes en los nodos. Este estudio se realizó en una muestra pequeña, lo que limita la generalización de los resultados. Un gran conjunto de datos independiente podría resolver este problema fortaleciendo la generalización de nuestros resultados. Además, un tamaño de muestra más grande puede haber permitido mejoras metodológicas adicionales, como: (1) aumentar la resolución en el procedimiento de enmascaramiento; (2) considerar más vóxeles de las máscaras; (3) aplicar algoritmos predictivos no lineales; y (4) un mejor ajuste de los hiperparámetros del clasificador.

Nuestros hallazgos proporcionan evidencia de que los clasificadores SVM que utilizan la selección de características basada en ICA pueden identificar diferentes definiciones, direcciones y tiempos espaciales en el patrón de cambios de conectividad cerebral basados ​​en fMRI en nodos funcionales y límites derivados de rTMS de 10 Hz aplicada a la DLPFC izquierda. Los nodos y límites identificados se encuentran predominantemente en el PCC ventral, precuneus, ínsula y giro fusiforme y aparecen aproximadamente 30 minutos después de que se realiza la estimulación. Al dividir la señal en dos partes complementarias (nodos y límites), resaltamos la contribución de los límites a los efectos moduladores de la rTMS de alta frecuencia. Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre el papel actualmente desconocido de los límites en la organización de redes, lo que motiva futuras investigaciones relacionadas para el avance de la conectómica.

Los datos brutos analizados durante el estudio actual no están disponibles públicamente debido a la falta de consentimiento por escrito de los participantes del estudio. Los scripts y códigos utilizados en los análisis se depositarán en una base de datos pública.

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Descargar referencias

Agradecemos a los participantes del estudio y a los miembros del SNIP-Lab por los datos adquiridos. Agradecemos el apoyo de los Fondos de Publicaciones de Acceso Abierto de la Universidad de Göttingen y del Centro Médico Universitario de Göttingen.

Financiamiento de Acceso Abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL. Este trabajo fue apoyado por el Ministerio Federal Alemán de Educación e Investigación (Bundesministerium fuer Bildung und Forschung, BMBF: 01 ZX 1507, PreNeSt—e:Med).

Estos autores contribuyeron igualmente: Vladimir Belov y Vladislav Kozyrev.

Laboratorio de Neurociencia de Sistemas e Imagenología en Psiquiatría (SNIP-Lab), Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Centro Médico Universitario de Göttingen (UMG), Von-Siebold Str. 5, 37075, Gotinga, Alemania

Vladimir Belov, Vladislav Kozyrev, Aditya Singh y Roberto Goya-Maldonado

Laboratorio de Imágenes Funcionales, Centro Alemán de Primates – Instituto Leibniz para la Investigación de Primates, Göttingen, Alemania

Vladislav Kozyrev

Instituto de Oftalmología Clínica y Molecular de Basilea, Basilea, Suiza

Vladislav Kozyrev

Programa de Investigación en Meditación, Departamento de Psiquiatría, Hospital General de Massachusetts, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.

Mateo D. Sacchet

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Conceptualización: RGM; Metodología: VB, VK, RGM; Curación de datos: AS; Investigación: RGM; Supervisión: RGM; Redacción (borrador original): RGM, VB, VK; Redacción (revisión y edición): RGM, MDS

Correspondence to Roberto Goya-Maldonado.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses

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Reimpresiones y permisos

Belov, V., Kozyrev, V., Singh, A. et al. Las parcelaciones de nodos y límites de todo el cerebro específicas del sujeto se modulan de manera diferente en 10 Hz rTMS. Informe científico 13, 12615 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38946-5

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Recibido: 26 de agosto de 2022

Aceptado: 18 de julio de 2023

Publicado: 03 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38946-5

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